Manejo de la Toxicidad Asociada a Medicamentos

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Introducción

Los medicamentos disponibles hoy  en día en el manjo de las enfermedades oncologicas y otras patologias crónicas generan efectos secundarios al ejercer su acción sobre células cancerígenas y células sanas que comparten procesos metabólicos y funcionales. Las células más afectadas por el efecto citotóxico de la quimioterapia son las de mayor tasa de replicación celular como  folículos pilosos,  médula ósea, tubo digestivo y el sistema reproductor.

De otro lado reacciones de hipersencibilidad, cardiotoxicidad, neurotoxicidad requieren un cuidadoso manejo pues ejercen una influencia negativa  sobre la calidad de vida de los pacientes, así como un riesgo vital.

Este manual presenta un abordaje de estas posibles complicaciones desde el punto de vista del manejo en Oncomedic ltda en sus dos sedes.

Objetivo

Establecer los lineamientos procedimentales para abordar la toxicidad generada por los medicamentos que se prescriben y/o administran en oncomedic ltda.

Alcance

El manejo de la toxicidad en oncomedic ltda inicia desde el momento mismo de la planeación de la actividad asistencial, donde se identifican los riesgos dadas las condiciones de la prestación del servicio, lo que permite abordar estrategias para su posterior manejo, continua con la atención del usuario durante la consulta medica donde se identifican los riesgos inherentes al individuo, incluye las terapéuticas instauradas y las medidas de control ante los riesgos identificados donde se realiza un trabajo conjunto con el paciente y el equipo asistencial y termina con el seguimiento del paciente.

Descripción

Los medicamentos pueden generar grados diversos de toxicidad en los diferentes momentos, en función del tiempo se clasificaran así:

Tomado de Toxicidad de los tratamiento antineoplasicos, Ana Blasco Cordellat, Cristina Caballero, Carlos Campo Herrero.
Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Valencia

Toxicidad inmediata

Emesis

• Factores de riesgo de emesis aguda

1. Características del paciente
2. Agentes quimioterapéuticos

Tomado de la Guia de Quimioterapia AMGEN

• Tipos de emesis

1. Emesis aguda (vómitos que tienen lugar entre 0 y 24 horas después de la quimioterapia)
2. Vómitos tardíos (vómitos que ocurren > 24 horas después de la quimioterapia)
3. Emesis anticipatoria 

• Antieméticos:

1. Mayor índice terapéutico antagonistas de los receptores 5-HT3 como ondansetron y los corticoides
2. Menor índice terapéutico como antagonistas de la dopamina, butirofenonas, fenotiazinas y cannabinoides
3. En casos de quimioterapia con riesgo alto de emesis, se recomiendan los antagonistas selectivos de la serotonina (con dexametasona)
4. Tambien pueden ser de uso fármacos adyuvantes como benzodiazepinas y antihistamínicos, pero no se recomiendan como monoterapia
5. Puede ser recomendable el uso de asociaciones

• En caso de emesis anticipatoria se aconseja el uso de los regímenes antieméticos apropiados más activos que se administre para prevenir los vómitos agudos o
  tardíos. Éstos deben administrarse junto con la quimioterapia inicial,  así mismo es recomendable el tratamiento conductual con desensibilización sistemática.
  
• Nuevos antieméticos: 

1. Palonosetrón es un nuevo antagonista de los receptores de la serotonina con mayor afinidad por los receptores 5-HT3. Se han publicado dos estudios clínicos en los
   que ha resultado más eficaz que ondansetrón1 y dolasetrón2 frente a la quimioterapia moderadamente emetógena.
2. Aprepitant es el primero de una nueva clase de antieméticos, los antagonistas de los receptores de la neurocinina. La adición de este fármaco al tratamiento
   estándar con un antagonista de la serotonina y un corticosteroide mejora el control tanto de la fase aguda como de la tardía frente a la quimioterapia altamente
   emetógena.
   

Reacción Alergicas y de Hipersensibilidad

• La fiebre o hipertermia inmediata puede estar asociada directamente al uso farmacos como Interleukinas, Interferon, Bleomicina. Temsirolimus, Cetuximab, Rituximab, trastuzumab, aabitualmente este tipo de  fiebre secundaria a fármacos ocurre en las primeras horas tras la administración y desaparece rápidamente. En otras ocasiones, sin embargo, la fiebre ocurre a partir de las 48 horas tras la administración del fármaco y dura varios días, lo que dificulta la distinción de otras causas farmacologicas e infecciosas, y conlleva la administración empírica de antibióticos, las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de las reacciones alérgicas, con aparición posterior de manifestaciones cutáneas (exantema generalizado o exantema fijo). La fiebre secundaria a fármacos, no responde al tratamiento con antibióticos, desapareciendo con la suspensión del tratamiento y con corticoides (lo que sugiere su origen inmunológico/alérgico).
  

• Reacción Alergicas y de Hipersensibilidad aparecen durante la infusión del tratamiento con frecuentemente asociadas a Anticuerpos monoclonales como Rituximab Trastuzumab y Cetuximab, entre los 30 y los 120 minutos del inicio de la infusión y se resuelven disminuyendo la velocidad de la perfusión o interrumpiéndola, precisando en casos excepcionales (reacciones anafilácticas) medidas de soporte farmacológico. 

• La  cardiotoxicidad puede ocurrir durante el tratamiento o pocas horas después de su administración y consiste principalmente en taquicardias supraventriculares. Estos efectos son, por lo general, transitorios y ocurren en hasta un 40% de los pacientes; no son dependientes de la dosis ni están relacionados con el desarrollo de miocardiopatía posterior. En algunos casos pueden evolucionar desarrollando un derrame pericárdico, pudiendo llegar al fallo cardiaco. Desaparecen al interrumpir el tratamiento, para su prevención y control debe haber una adecuada valoración del paciente, valoración de los signos vitales del paciente y su estado generala antes y durante la administración del medicamento, Infusión lenta de medicamentos cardiotoxicos

• Hipotensión se puede generar como consecuencia de algún régimen de quimioterapia, debido principalmente a la depleción de volumen como consecuencia del vómito secundario a la toxicidad gastrointestinal, sin embargo, otras causas pueden ser origen vascular, como la pérdida del tono vascular y el incremento de la permeabilidad capilar en vasos y capilares, en la mayoría de los pacientes es un fenómeno transitorio que requiere incrementar la administración de fluidos y, en ocasiones, tratamiento farmacológico con agentes depresores, El uso de interleucinas ha evidenciado hipotensión severa, fenómenos isquémicos y disritmias; aunque la causa no está bien determinada, quizá estos fenómenos tengan una causa común y algunos datos apuntan hacia la alteración en la síntesis del óxido nítrico. 

1. Prodromo: ansiedad, angioedema, broncoespasmo.
2. Fiebre y escalofríos,
3. Nauseas, vómitos
4. Cefalea, dolor en la zona tumoral
5. Rigidez
6. Disnea, sensación de opresión
7. Rash, exantema: Aparición de pequeñas pápulas que van confluyendo hasta formar placas generalizadas
8. Hipotensión moderada a severa
9. Anafilaxia: Aparición de disnea (sensación de ahogo), flushing (enrojecimiento facial) y dolor torácico. asociadas a Paclitaxel, Carboplatino, Oxaliplatino, Docetaxel, Etopósido, Ciclofosfamida, Ifosfamida Temsirolimus.Cetuximab, Rituximab Trastuzumab
10. Paro cardio respiratorio

Tratamiento y medidas de control generales

1. Premedicación con dexametasona,  difenhidramina y antagonista del receptor 2 de la histamina, acetaminofen  
2. Retirar del fármaco responsable, lo que produce mejoría del proceso.
3. Monitorear los signos vitales, en caso de disnea asegurar que la vía aérea esté libre (dentadura postiza, vómito, otros), retirar las prendas que opriman (faja, corbata).
4. Administración intravenosa (IV) rápida de difenhidramina 50mg o 10mg de clorfeniramina.
5. Administración IV de hidrocortisona 10 mg.
6. Si hay hipotensión, se deben elevar las extremidades inferiores o piernas hasta que los fluidos retornen la presión sanguínea.
7. En brocoespasmo leve se pueden utilizar beta estimulantes administrando ß2 estimulantes (salbutamol) vía inhalatoria, 2 inhalaciones cada 10 ó 20 minutos hasta 1 hora. 
8. Reinicio de la infusión aproximadamente 30 minutos después de la resolución completa del cuadro clínico, aumentando el tiempo de infusión.
9. Los casos graves, pueden requerir  medidas de soporte vital,  hospitalización y  tratamiento con corticoides intravenosos.
   

Paro cardio respiratorio

1. Conservar la calma, Pedir ayuda,
2. Llamar al servicio de emergencia y al medic tratante
3. Colocar al paciente en posición de seguridad decúbito supino.
4. Permeabilizar la vía aérea, extraer cuerpos extraños, prótesis dentales de la cavidad oral extensión de la cabeza hacia atrás y elevación de la mandíbula.
5. Retirar las prendas que opriman (faja, corbata).

Uso del ambu: Luego de permeabilizar la vía aérea colocar la mascarilla del ambú encima de la nariz y la boca, con el extremo estrecho encima del puente de su nariz y el extremo ancho encima de la boca, para mantener un sello hermético, coloque los dedos 3, 4 y%2

Suministro de Oxigeno: Permite incrementar la cantidad de oxigeno en el aire inspirado, de modo que se logre tener adecuado nivel de Oxigeno corporal  

• Indicaciones:

1. Hipotensión
2. Bradicardia
3. Angina de Pecho
4. Respiración superficial
5. Hipoventilación
6. Disnea
7. Cianosis
8. Reducción de la saturación de Oxigeno

• Recomendaciones

1. Permear vía aérea
2. Realizar las conexiones
3. Llenar con agua destilada el humidificador (si aplica)
   
4. Abrir el suministro
5. Verificar el apropiado funcionamiento
6. Colocar la mascarilla asegurándola con el elástico evitando presiones exageradas
7. Determinar el flujo de administración.
8. Monotorizar al paciente y actuar según situación clínica
9. Realizar el registro

Fuente: Murrant T; Bihari D. 2000.Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. Int J Clin Pract 54 (5): 322-328. Hernández M, Catena ,Pérez García M, Martín Bragado M, González Martínez A, Mestre Rodríguez M 1998.

Paro Cardiopulmonar: se manifiesta con:

1. Abolición de los pulsos femoral y carotideo
2. Perdida de conciencia
3. Paro respiratorio (apnea)
4. Dilatación de pupilas que aparecen 40” después del paro.
   

Tratamiento: busca  asegurar la correcta oxigenación mediante la permeabilidad de las vía aérea y la adecuada ventilación del paciente, restablecer la circulación de sangre oxigenada y prevenir las lesiones celulares irreversibles, traslado a un centro asistencial.

1. Conservar la calma y pedir Ayuda
2. Llamar al servicio de emergencia y al medico tratante
3. Colocar al paciente en posición de seguridad decúbito supino.
4. Permeabilizar la vía aérea, extraer cuerpos extraños, prótesis dentales de la cavidad oral extensión de la cabeza hacia atrás y elevación de la mandíbula.
5. Retirar las prendas que opriman (faja, corbata).
6. Iniciar RCP básica:
   Comprobar la hora de inicio de la RCP.
   Utilizar ambú para ventilar al paciente
   Monitorizar signos vitales
   Uso del DEA
   Epinefrina: Solución acuosa concentración 1:1000, Ampolla de 1 mg en 1 cc (1:1000) 0.3 ml a 0.5 ml subcutánea o IM, la dosis se repite c/ 5 a 10 min si no hay mejoría clínica 0.1ml/kg La dosis se repite c/ 5 a 10 min si no hay mejoría clínica
   Puede ser necesario expandir la volemia con líquidos IV.
   Se administra un bolo inicial de 500-1000 mL de solución fisiológica seguida por una infusión ajustada Corticoides Dexametasona: 4mg/ml
   Lidocaina 0,5 - 1 mgr / kg / iv, hasta dosis total de 3mgr/ kg.
   Administración de atropina 1mg en bolo IV repetir cada 5 minutos hasta un máximo de 3mg.)
   Continuar con la maniobra hasta estabilizar al paciente o recibir ayuda
   

Gestión Carro de Paro

Extravasación de Agentes Citostaticos

Una de las principales complicaciones en la administración de medicamentos, es la posibilidad de que se produzca una extravasación, lo que podría ocasionar grave daño al tejido adyacente, dependiendo del tipo de medicamento que se esté utilizando.

Factores de riesgo:

• Pacientes que no puedan comunicarse.
• Pacientes con historia de enfermedades vasculares periféricas, diabetes.
• Pacientes que han recibido previamente radioterapia en la zona de punción.
• Pacientes sometidos a terapia intravenosa previa de larga duración.
• Elección inapropiada de la cánula intravenosa utilizada.
• Realización de la administración por personal con escasa experiencia.
• Localización inapropiada de la punción.
• Uso de medicamentos citostaticos que pueden causar irritación al extravasarse como:

Tomado de la guía de quimioterapia Amgen

Prevención: Las principales medidas a tomar en cuenta para evitar las extravasaciones son:

1. Ejecución de los procedimientos por personal con experiencia.
2. Conocer los medicamentos a administrar.
3. Dilución correcta.
4. Velocidad de administración adecuada
5. Mantener una vigilancia cuidadosa.
6. Elección correcta del lugar de la punción, Se debe elegir un vaso con gran flujo que permita una dilución rápida.
7. Elección correcta de la cánula.
8. Correcto método de administración.

Identificación de la extravasación: La identificación de la extravasación debe ser lo más precoz posible, la sintomatología que puede inducir sospecha es la aparición de dolor subito en el area de aplicación, aspecto erítematoso o pálido y sensación local de calor, frío o quemazón.

Manejo De Extravasaciones: El mejor tratamiento de la extravasación es evitarla, en caso que no sea posible  su diagnostico precoz también constituye un aspecto fundamental y su apropiado manejo, ante los síntomas antes mencionados:

1. Suspenda inmediatamente el goteo, aún cuando no sea evidente una zona de infiltración o el retorno venoso esté aún presente.
2. Retire la infusión y la venoclisis, pero no el catéter.
3. Aspire con una jeringa una o dos veces o tantas como sea necesario, hasta extraer el liquido extravasado.
4. Si se aprecia alguna ampolla subcutánea, extraer su contenido con aguja fina
5. Administrar el antídoto si existe (consultar al médico).
6. Usualmente se recomienda el uso por vía subcutánea hidrocortisona en forma consecutiva y en forma de corona
   
7. Retirar el catéter.
8. Elevar la extremidad, colocar compresas tibias sobre el sitio de la extravasación esta aumenta la circulación local favoreciendo la absorción del medicamento extravasado (menos frente a los alcaloides de la vinca). o aplicar hielo que permite reducir el dolor
9. Documentar el incidente.
10. Llevar a cabo un seguimiento 

Toxicidad Precoz o Aguda

Riesgo de Infecciones

En cuanto a las infecciones asociadas al uso de cateter, podemos encontrar tres tipos: las del orificio de salida, la bacteriemia o sepsis y la infección del túnel. Las del orificio de salida están causadas por gérmenes de la piel y se tratan con antisépticos o antibióticos tópicos. La infección del catéter esta mediada por gérmenes más agresivos como el S. Aureus o P. Aeruginosa, y para su tratamiento será necesario la retirada del catéter y en ocasiones el desbridamiento quirúrgico. En cuanto a la bacteriemia (gérmenes presentes en sangre), será preciso administrar antibióticos a través del catéter y, si no hay mejoría retirada del mismo.

Resumen de las Directrices para el uso de antimicrobianos en pacientes neutropénicos con cáncer de la Infectious Diseases Society of America

• Fiebre: una única toma de la temperatura oral ≥ 38,3°C o una temperatura ≥ 38,0°C durante una hora o más.
• Neutropenia:  recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 o < 1000 células/mm3 previéndose una disminución a < 500 células/mm3.
  

Tratamiento antibiótico inicial

• Vía oral

1. Sólo para adultos de bajo riesgo (Tablas 1 y 2); usar ciprofloxacino más amoxicilina/ácido clavulánico. No está indicada la monoterapia con vancomicina
2. Elegir tratamiento con uno de los siguientes compuestos: cefepima, ceftazidima, imipenem o meropenem.
   Dos fármacos sin vancomicina:
3. Elegir un aminoglucósido junto con una penicilina activa contra Pseudomonas, cefalosporina (cefepima o ceftazidima) o carbapenem.
   Vancomicina más uno o dos antibióticos, si se cumplen los criterios para el uso de vancomicina:
4. Elegir cefepima o ceftazidima más vancomicina, con o sin un aminoglucósido; carbapenem más vancomicina, con o sin un aminoglucósido; o una penicilina activa
   contra Pseudomonas más un aminoglucósido y vancomicina.
   Modificación de la terapia durante la primera semana de tratamiento
   *Si se identifica un agente etiológico, administrar el/los fármaco/s más adecuado/s.
   *Si no se identifica un agente etiológico y el paciente presenta en principio un riesgo bajo, y se ha instaurado un antibiótico oral sin complicaciones posteriores,
   continuar utilizando los mismos fármacos.
   *Si el paciente presentaba inicialmente un riesgo bajo y se instauró un tratamiento con fármacos intravenosos sin complicaciones posteriores, se puede cambiar,
   después de 48 horas, a ciprofloxacino oral más amoxicilina/ácido clavulánico.
   *Si el paciente presenta inicialmente un riesgo alto sin complicaciones posteriores, continuar utilizando los mismos fármacos intravenosos.
   *Si presenta fiebre persistente durante los primeros 3-5 días: Volver a evaluar el tratamiento el tercer día. Si no hay empeoramiento clínico, continuar usando los mismos antibióticos; interrumpir la vancomicina si los cultivos son negativos.
   
5. En caso de progresión de la enfermedad, cambiar los antibióticos.
   Si la fiebre persiste más de cinco días, considerar añadir un antifúngico, cambiando o no la pauta antibiótica.
   Duración del tratamiento antibiótico
   La fiebre ha remitido el tercer día:
   Si el recuento de neutrófilos es ≥ 500 células/mm3 durante dos días consecutivos, no se ha determinado la localización de la infección y los cultivos no arrojan
   resultados positivos, interrumpir el tratamiento antibiótico cuando el paciente permanezca sin fiebre durante al menos 48 horas.
   Si el recuento de neutrófilos es < 500 células/mm3 el día 7, el riesgo era en principio bajo y no hay complicaciones ulteriores, interrumpir el tratamiento cuando
   el paciente permanezca 5-7 días sin fiebre.
   Si el paciente presentaba inicialmente un riesgo alto y no hay complicaciones ulteriores, continuar el tratamiento antibiótico.
   La fiebre persiste el tercer día:
   Si el recuento de neutrófilos es ≥ 500 células/mm3, interrumpir el tratamiento antibiótico 4-5 días después de que se haya alcanzado dicha cifra.
   Si el recuento de neutrófilos es < 500 células/mm3, volver a evaluar y continuar el
   tratamiento antibiótico dos semanas más; evaluar nuevamente y considerar el cese de la terapia si no se determina la localización de la infección.
6. Uso de antivirales
   No se recomienda el uso habitual de antivirales, a menos que haya pruebas (clínicas o de laboratorio) de infección vírica.
7. Transfusiones de granulocitos: No se recomienda practicar transfusiones de granulocitos de manera habitual.
8. Uso de factores estimuladores de colonias: No se recomienda el uso indiscriminado de factores estimuladores de colonias,
   aunque debería considerarse en caso de que se prevea un empeoramiento.
9. Profilaxis antibiótica en pacientes neutropénicos afebriles: Para evitar la aparición de resistencias, la profilaxis antibiótica no se usa habitualmente, excepto trimetoprima-sulfametoxazol para prevenir la neumonitis por Pneumocystis carinii. Es necesaria la profilaxis antifúngica con fluconazol y la profilaxis antivírica con aciclovir o ganciclovir en pacientes sometidos a trasplante alogénico de citoblastos hematopoyéticos.
   

Diarrea

Es una complicación frecuente en pacientes que reciben quimioterapia 5-fluorouracilo (5FU), Irinotecan, Topotecan, Metrotexate, Cisplatino, Lapatinib, Geftinib, Cetuximab, Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, o por agentes antidiana, especialmente inhibidores de la tirosin-kinasa (Cetuximab, Lapatinib, Gefitinib y Erlotinib) es consecuencia del daño
producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y del colon, produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. Se trata de una toxicidad limitante de dosis, y se potencia con la asociación de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de la combinación de cetuximab con Irinotecan para el cáncer colorrectal.

La diarrea puede generar tanto disminución de la calidad de vida del paciente como complicaciones importantes por hipovolemia y alteraciones electrolíticas su severidad se evalúa en función del número de deposiciones/ día, la presencia de deposiciones nocturnas, la necesidad de tratamiento intravenoso y la presencia de de moco y/o sangre en las heces.

Archivo:Diarrea.png

El tratamiento depender de la severidad de la diarrea así como de la presencia de factores como fiebre, vómitos, neutropenia, sangrado franco en la deposición, dolor abdominal moderado/severo, deshidratación, los pacientes con diarrea leve y sin factores de riesgo pueden ser tratados ambulatoriamente con medidas farmacológicas y antidiarreicos orales mientras que los que presentan diarrea grave y/o factores de riesgo necesitarán tratamiento hospitalario, es importante definir si la diarrea es de origen infecciosos o medicamentoso para proceder a realizar tratamiento farmacologico, así mismo resulta de vital importancia evitar la deshidratación.

Estreñimiento

Consiste en la disminución del número de deposiciones (menos de dos veces a la semana), asociado a mayor dureza de las heces, se da con mayor frecuencia en mujeres y en los pacientes con tratamiento con opiáceos y con los fármacos habitualmente empleados para prevenir o tratar las nauseas y vómitos; la disminución del ejercicio físico y las deficiencias nutricionales también favorecen a la aparición de estreñimiento.

Es necesario establecer unas correctas medidas higiénico-dietéticas (dietas ricas en fibras y frutas, ingesta abundante de líquidos, ejercicio físico ligero), y si esto no lo soluciona implementar medidas terapéuticas.

Alteraciones en la Piel

• Dermatitis asociada a Metotrexate, 5-FU, Capecitabina, Arabinósido de Citosina, Docetaxel, Doxorrubicina, Bleomicina, en ocasiones aparecen fenómenos de fotosensibilización, descamación, hiperpigmentación (puede aparecer en el trayecto de las venas en las que se administra la quimioterapia)
• Eritrodisestesia palmoplantar asociada a Doxorrubicina, Capecitabina, Citarabina, Docetaxel, 5-FU, Gemcitabina, Vinorelbina. Sunitinib, Sorafenib, se presenta inicialmente como disestesias en palmas y plantas (alteraciones sensitivas, hormigueos) seguido de edema y un eritema simétrico, intenso y bien delimitado, puede progresar a descamación, ulceración, infección y pérdida de función, afecta inicialmente a palmas de manos y pies, pero puede llegar a superficie dorsal de extremidades, región inguinal y axilar, labios, incluso genitales. Aparece normalmente tras 2-3 ciclos de tratamiento. Se trata interrumpiendo o disminuyendo el fármaco implicado. También se pueden usar corticoides y piridoxina con resultados variables. Suele curar en 2-4 semanas tras finalizar el tratamiento. Recomendar al pacientes mantenerse en lugares frescos, remojar frecuentemente pies y manos con agua fría, no usar agua muy caliente para ducharse o lavarse las manos, o lavar platos. 4. Utilizar ropa ancha y calzado cómodo. 5. No hacer ejercicios intensos, especialmente los días siguientes a la infusión. 6. Evitar el sol directo Imágenes de diferentes grados de Eritrodisestesia palmoplantar

Neurotoxicida

Los efectos neurotóxicos pueden aparecer inmediatamente o diferidos (incluso tras largos periodos desde la finalización del tratamiento) y depende del fármaco empleado, la duración del tratamiento y la dosis acumulada del fármaco.

Signos de alarma de inicio de neurotoxicidad:

1. Ampliación de la base de sustentación al caminar.
2. Inestabilidad al caminar (más en oscuridad)
3. Dolor al caminar
4. Debilidad en parte distal de las extremidades
5. Pérdida de fuerza en dedos de manos, dificultad para realizar tareas que requieran precisión
6. Debilidad al flexionar tobillos.
7. Pérdida de audición
8. Pérdida de sensibilidad (también pérdida de sensación térmica)
9. Alteraciones sensitivas (percepción dolorosa)
10. Desaparición de los reflejos osteotendinosos
11. Ruidos intestinales, a
12. Alteración en la motilidad intestinal
    

El diagnóstico es clínico, y los síntomas o síndromes (asociación e síntomas) que aparecen dependerán de la zona del sistema nervioso dañada, pudiendo dividirse en seis grandes grupos:

1.  Encefalopatias agudas, asociadas a 5-Fluoruracilo, Ciclofosfamida, Carmustina, Interferón, Interleukina-2, Procarbazina, Citarabina, metrotexate, Fludarabina, se inicia durante el tratamiento, y consiste en confusión progresiva asociada a alucinaciones, afasia (alteración en el habla), letargia, somnolencia y ocasionalmente convulsiones y coma. Se resuelve habitualmente entre 10-14 días después de cese del tratamiento, aunque ocasionalmente pueden quedar daños irreversibles.
2. Encefalopatia crónica, asociada a Citarabina, Metrotexate, Ifosfamida, Carmustina, Cisplatino. Consiste en la instauración progresiva de demencia, se inicia entre los 2 meses y los dos años del tratamiento, puede progresar hasta el coma y la muerte del paciente.
3. Toxicidad cerebelosa asociada Citarabina, 5-Fluoruracilo. Aparecen síntomas de daño cerebeloso: ataxia, dismetría, disartria, nistagmo. Su inicio suele ser agudo (durante el tratamiento) y pueden quedar daños irreversibles.
4. Paralisis de los nervios craneales asociadas a Vincristina, Paclitaxel se manifiensta de acuerdo a par afectado siendo frecuente la aparición de parálisis facial, o movimientos oculares rápidos, se inician durante el tratamiento siendo su curso variable.
5. Mielopatia: asociada a Citarabina, Metrotexate, se manifiesta con a aparición de incontinencia urinaria o fecal y alteraciones sensitivas o motoras (alteraciones en la movilidad de extremidades) esta determinado por el nivel del daño medular. Su inicio puede ser a las horas o días del tratamiento, siendo su curso progresivo.
6. Neuropatia periferica asociada a  Sales de Platino, Vincristina, Taxanos. Se trata del daño neurológico más frecuente, aparece por alteraciones en las fibras de conducción nerviosa, lo que lleva a la pérdida de sensibilidad (posicional, vibratoria, dolorosa y/o térmica) generalmente en las extremidades (característicamente distribución en guante y calcetín). Los pacientes lo describen como presencia de hormigueos (parestesias) en dedos de manos y pies, que conforme progresan se tornan dolorosas (disestesias) Aparecen a las semanas del tratamiento, suelen ser dosis dependientes y presentan una mejoría lenta y progresiva tras el cese de la quimioterapia (generalmente persiste cierto nivel de daño irreversible). En cada visita se pregunta a los pacientes por la aparición de síntomas de daño neurológico, proponiendo reducción de dosis de quimioterapia o suspensión del tratamiento cuando el daño produce algún grado de incapacidad para realizar ciertas actividades de la vida diaria.

Leucoencefalopatia posterior reversible asociado a Bevacizumab, Sorafenib, se puede manifestar clínicamente: cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos consecuencia de edematización de la sustancia blanca posterior, frecuentemente se asocia a hipertensión moderada o severa pero no es preciso para el diagnóstico, el cual se hará mediante técnica de imagen con resonancia magnetica, debe tomarse precaución en pacientes con hipertensión arterial mal controlada. Ante la aparición de leucoencefalopatia posterior reversible, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis, e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los síntomas suelen mejorar y resolverse en unos días, aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neurológicas.

Arritmias cardiacas  y procesos isquemicos

Pueden aparecer en las primeras doce horas del fin del ciclo de quimioterapia, siendo más frecuente en el segundo ciclo cuadros de fibrilación auricular, bradicardias vasoespasmo coronarios, dolor torácico, taquicardia, disfunción cardiaca, cambios electrocardiográficosy de forma excepcional infarto de miocardio y fallo cardiaco asociados a Ifosfamida, 5-Fluoruracilo, Paclitaxel, Interleukina, Rituxima, Cisplatino, se manifiestan con . Aparece e Desaparece espontáneamente y responde a tratamiento farmacológico (nitritos y antagonistas del calcio). El Rituximab puede producir también arritmias supraventriculares.

Enfermedad tromboembólica venosa es una de las complicaciones más frecuentes en el paciente con cáncer, y puede estar asociada a Estramustina, Estrógenos Bevacizumab, Bortezomib, trae graves consecuencias como la trombosis venosa profunda y/o la embolia pulmonar, accidentes isquémicos transitorios (AIT), accidentes cerebrovasculares (ACV), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, a menudo asociado a hipertensión y daño microvascular largamente mantenido en el tiempo. Los factores de riesgo más importantes asociados al desarrollo de estos eventos son: la edad superior a 65 años, presentar una historia previa de este tipo de patología y desde el punto de vista fisiopatológico parece ser que el daño endotelial es básico. Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante combinado con Bevacizumab es seguro, ante la aparición de cualquier evento tromboembólico atribuible a un inhibidor de angiogénesis, las recomendaciones actuales consisten en la interrupción inmediata del tratamiento. Los catéteres venosos centrales (reservorios) se asocian con mayor riesgo de trombosis venosas, infecciones o flebitis.

Toxicidad Tardía 

Cardiotoxicidad

Es el daño producido sobre el músculo cardíaco por los fármacos, suele presentarse como una miocardiopatía que evoluciona a insuficiencia cardiaca, o como alteraciones en la contractilidad cardiaca que se manifiestan como arritmias, esta asociada a Antraciclinas, Trastuzumab, Ciclofosfamida, Sunitinib, Lapatinib, Existen otros casos aislados reportados con otros agentes, como bleomicina, cisplatino, taxanes, 5fluoracilo, inmunomoduladores, incluso metotrexato a dosis altas.

Las antraciclinas producen un daño miocárdico que es dosis dependiente, lo que lleva a un fallo cardiaco (insuficiencia cardiaca congestiva, ICC) con el incremento de dosis, hay insuficiencia cardiaca en el 7,5% de los pacientes que han recibido una dosis acumulada de doxorrubicina de 550 mg/m2, y dicho porcentaje aumenta de forma lineal a partir de dicha dosis,  excepto en la cardiotoxicidad aguda que ocurre durante el tratamiento o pocas horas después de su administración y consiste principalmente en taquicardias supraventriculares, generalmente transitorias que pueden ocurrir hasta en un 40% de los pacientes, no son dependientes de la dosis ni están relacionados con el desarrollo de miocardiopatía posterior, aunque en algunos casos pueden evolucionar a derrame pericárdico o falla cardiaca, desaparecen al interrumpir el tratamiento

Factores de riesgo 

1. Edades extremas, especialmente en menores de cuatro años, y en personas mayores.
2. Las mujeres son más vulnerables que los hombres 
3. Se ha sugerido aumento de la cardiotoxicidad cuando las antraciclinas se administran con otros agentes, principalmente ciclofosfamida. 
4. Radioterapia del mediastino y torácica potencia el efecto de los antracíclicos; de ahí el mayor riesgo de cardiotoxicidad.
5. El tiempo de infusión menor de una hora esta complicación será frecuente, sobre todo en forma aguda. Se ha observado que el incremento en el tiempo de infusión reduce la incidencia de cardiotoxicidad temprana.
6. El riesgo de disfunción cardiaca crónica puede incrementarse en pacientes con antecedentes cardiovasculares e hipertensión arterial, porque desencadena la aparición clínica de enfermedad cardiaca, aun con bajas dosis acumuladas del medicamento.
7. La dosis acumulada de antraciclinas es el factor de riesgo más significativo para disfunción cardiaca. La dosis habitual de doxorrubicina es 60-75 mg/m2 cada tres semanas; cuando se rebasa la dosis acumulada de 450- 500 mg/m2 de doxorrubicina el riesgo de cardiopatía e insuficiencia cardiaca congestiva se incrementa. La dosis máxima acumulada para cardiotoxicidad varía según el tipo del antracíclico.
   

Manifestaciones clínicas

1. Taquicardia sinusal  
2. Taquipnea
3. Disnea
4. Cardiomegalia
5. Edema periférico
6. Edema pulmonar
7. Hepatomegalia
8. Congestión venosa
9. Derrame pleural
10. Signos de bajo gasto (hipotensión, frialdad de extremidades, mareos)

Otras consideraciones

• Puede presentarse cardiotoxicidad tardía 6 a 20 años después del tratamiento con arritmias graves, incluyendo taquicardias y fibrilaciones ventriculares y bloqueos de segundo y tercer grados.
• La combinación Taxanos con trastuzumab de forma secuencial tras la administración de quimioterapia con régimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6-4.1% , la cardiotoxicidad asociada a Trastuzumab es reversible, idiosincrática y no se asocia con daño estructural.

Recomendaciones: El mejor tratamiento, es la prevención, la  detección precoz que se logra mediante la educación y comunicación. 

1. Realizar valoración de la función cardíaca previo al inicio de medicamentos cardiotoxicos y un seguimiento posterior de la misma tanto desde el punto de vista clínico como mediante la realización de una ecocardiografía.
2. El principal método de prevención es limitar la dosis total acumulada de fármacos cardiotoxicos, mediante una adecuada formulación.
3. Alimentación saludable, control de peso, ejercicio en cuanto sea posible
4. Control de comorbilidades como la hipertensión arterial, el tabaquismo, la dislipidemia, la obesidad central, el síndrome metabólico y la diabetes.
5. Empleo de agentes cardioprotectores reducen la incidencia de daño cardiaco.
6. Infusión lenta de los medicamentos
7. Ante la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento.
8. Interrumpir temporalmente el tratamiento cuando se detecte un descenso de la fracción de eyección del 15 % (respecto a nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %.
9. El Trastuzumab puede ser reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a límites normales y la disminución absoluta respecto a su nivel basal en menor al 15 %. 
10. Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastásica con un descenso significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puede permitir la reintroducción del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo por parte de la paciente y del médico responsable el equilibrio riesgo-beneficio
    
11. Realizar seguimiento a los pacientes en tratamiento adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regímenes con Antraciclinas y Trastuzumab, ya  que la cardiotoxicidad puede aparecer a largo plazo.
    
12. El tratamiento farmacológico es el de cualquier insuficiencia cardiaca, con el empleo de fármacos como IECAS (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina:
    enalapril, captopril) , betabloqueantes (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) y diuréticos (furosemida, clortalidona, torasemida) e incluso trasplante cardíaco en enfermos
    refractarios al tratamiento y libres de enfermedad neoplásica.